ESTUDIOS ABIERTOS / Cáncer de Ovario


CÓDIGO DE ENSAYO CLÍNICO: GINECO-ov125b/GEICO-1503


Título

Ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de Olaparib vs. Placebo en pacientes con cáncer de ovario avanzado (incluidos las pacientes con peritoneal primario y/o cáncer de trompa de Falopio) de alto grado seroso o endometrioide, tratados en primera línea de quimioterapia con platino-taxanos más bevacizumab concomitante con quimioterapia y en el mantenimiento.


Coordinador GEICO

Dr. Antonio González


Investigadores GEICO

Investigadores
Hospital
Dra. Eugenia Ortega Izquierdo H. U. Arnau de Vilanova – Lleida
Dr. Ignacio Romero Fundación I.V.O.
Dra. Ana Santaballa Bertrán H. U. I Politécnic La Fe – Valencia
Dr. César Mendiola H. 12 de Octubre – Madrid
Dra. Yolanda García García Corporació Sanitària Parc Tauli – Barcelona
Dra. Eva Mª Guerra H. Ramón y Cajal
Dra. Susana Hernando H.U. Fundación Alcorcón
Dra. Cristina Martín H.U. de la Santa Creu i Sant Pau
Dra. Ana Herrero H.U. Miguel Servet
Dra. Isabel Palacio H.U. Central de Asturias
Dra. Cristina Caballero Díaz Consorcio H. G. U. Valencia
Dra. Nuria Láinez Milagro H. de Navarra – Pamplona
Dra. Mª Jesús Rubio H. Reina Sofia de Córdoba
Dra. Ana Oaknin H.U. Vall d’Hebrón

Fecha de inicio reclutamiento (GEICO)

Marzo 2016


Fecha prevista fin de reclutamiento (GEICO)

Septiembre 2017


Objetivos

Objetivo Principal:
  • Determinar la eficacia mediante la supervivencia libre de progresión (SLP1) según el criterio del investigador basándose en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos modificados (RECIST, por sus siglas en inglés, versión 1.1) de la terapia de mantenimiento de olaparib en comparación con placebo en cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal de alto grado que presentan una respuesta clínica completa o una respuesta clínica parcial después de la quimioterapia de primera línea basada en platino-taxano más bevacizumab y que prevé continuar con bevacizumab en la fase de mantenimiento hasta un total de 15 meses.
Objetivos Secundarios:
  1. Determinar:
    • Tiempo hasta la progresión más temprana por RECIST o antígeno de cáncer 125 (CA-125) o el fallecimiento;
    • Tiempo desde la aleatorización hasta la primera terapia siguiente o el fallecimiento(TFST);
    • Tiempo desde la aleatorización hasta una segunda progresión (SLP2);
    • Tiempo desde la aleatorización hasta una segunda terapia siguiente o el fallecimiento (TSST);
    • Supervivencia global (SG).
  2. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de mantenimiento del olaparib en comparación con el placebo.
  3. Comparar los efectos de mantenimiento del olaparib con el placebo respecto a la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los resultados comunicados por la paciente (RCP), con la consideración de la preferencia de la paciente.
  4. Evaluar el impacto del tratamiento y la enfermedad en el uso de los recursos.
Objetivos Exploratorios:
  • Explorar los análisis de eficacia de los subgrupos previamente planificados (SLP1 y SG) en base a los factores de pronóstico potencialmente relevantes, incluidos los factores de estratificación.
  • Explorar la correlación entre la evaluación geriátrica y la eficacia y la tolerancia al olaparib en comparación con el placebo para las pacientes con 70 años de edad o más.
  • Estudiar la eficacia de olaparib mediante la evaluación de supervivencia global (SG) ajustando el impacto del cambio espontáneo (fuera del diseño del estudio) a inhibidores poli adenosina 5 difosfato ribosa [poli (ADP ribosa)] polimerasa (PARP) u otros agentes de investigación potencialmente activos.
  • Análisis de biomarcadores biológicos: determinar la frecuencia de la mutación BRCA somática (sBRCAm) en las muestras tumorales y compararla con el estado de la mutación de la línea germinal BRCA (gBRCAm). Determinar un marcador de la deficiencia de RH relacionado con la eficacia del olaparib en combinación con bevacizumab.
  • Explorar qué mecanismos de resistencia al olaparib pueden identificarse mediante el análisis de muestras tumorales y de sangre – tumor y muestra de sangre archivados en el periodo basal (obligatorio), biopsia del tumor y muestra de sangre de progresión (opcional).
  • Investigación exploratoria futura sobre los factores que pueden influir en la respuesta al tratamiento en estudio (donde la respuesta se define ampliamente para incluir eficacia, tolerabilidad y seguridad) y que puede ser llevada a cabo con las muestras tumorales recogidas y archivadas que son obligatorias para formar parte del estudio o en las muestras de biopsia tumoral opcionales recogidas durante el trascurso del estudio.
  • Recoger y almacenar ADN (según los procedimientos éticos y locales cada país) para una futura investigación exploratoria de la variación en los genes/genética que pueda influir en la respuesta (es decir, distribución, seguridad, tolerabilidad y eficacia) de tratamientos en estudio y/o susceptibilidad a la enfermedad (opcional).

I. Criterios Inclusión:

Para su inclusión en el estudio, la paciente debe cumplir con los siguientes criterios:

  1. Mujer ≥ 18 años.
  2. Haber firmado el consentimiento informado y ser capaz de cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
  3. Diagnóstico reciente de:
    1. Cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de trompas de Falopio
    2. Confirmado histológicamente (basado en los hallazgos histopatológicos locales):
      • Seroso de alto grado o
      • Endometrioide de alto grado o
      • Otro cáncer de ovario epitelial no mucinoso en una paciente con mutación deletérea de la línea germinal en los genes BRCA1 o BRCA2
    3. En fase avanzada: estadio FIGO IIIB, IIIC o IV según la clasificación FIGO de 1988.
  4. Haber completado, antes de la aleatorización, quimioterapia de platino-taxano de primera línea.
    • El régimen de platino-taxano debe haber consistido en un mínimo de 6 ciclos de tratamiento y un máximo de 9. Sin embargo, si la terapia basada en platino tuvo que ser interrumpida prematuramente, como consecuencia de toxicidad no hematológica relacionada específicamente con el régimen de platino (es decir, neurotoxicidad, hipersensibilidad, etc.), la paciente debe haber recibido un mínimo de 4 ciclos del régimen de platino.
    • Se permite la quimioterapia basada en platino por vía intravenosa, intraperitoneal,o neoadyuvante; en terapia semanal, tres semanas se consideran un ciclo. Se permite la cirugía reductora de intervalo.
  5. Haber recibido antes de la aleatorización un mínimo de 3 ciclos de bevacizumab en combinación con los 3 últimos ciclos de quimioterapia basada en platino. El tratamiento de bevacizumab debe administrarse en dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 15 meses.
  6. Encontrarse sin evidencia de enfermedad (NED), en respuesta completa (RC) o en respuesta parcial (PR) del tratamiento de primera línea antes de la aleatorización. No debe existir ninguna evidencia clínica de la progresión de la enfermedad (examen físico, pruebas de imagen, CA-125) a lo largo del tratamiento de primera línea y antes de comenzar la aleatorización del estudio.
  7. La paciente debe ser aleatorizada entre las 3 semanas (como mínimo) y las 9 semanas (como máximo) después de su última dosis de quimioterapia (la última dosis es el día de la última infusión) y todos las principales toxicidades de la quimioterapia previa deben haberse resuelto a grado 1 o menos según CTCAE (salvo la alopecia y neuropatía periférica).
  8. Función de médula ósea y orgánica normales, según los siguientes valores:
    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl.
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad institucional (LSN).
    • Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (ASAT/SGOT) y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 veces el LSN, a menos que las metástasis hepáticas estén presentes, en cuyo caso será ≤ 5 veces el LSN.
    • La creatinina sérica ≤ 1,25 veces LSN institucional y el aclaramiento de creatinina > 50 ml/min.
    • La paciente no debe recibir medicamento anticoagulante que tenga una Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 y un tiempo de protrombina activada (TTPA) ≤ 1,5 veces el LSN.
      El uso de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa está autorizado siempre que la RNI o el TTPA estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico del centro) y si la paciente se encuentra con una dosis estable de anticoagulantes como mínimo durante las dos semanas previas al momento de la aleatorización.
    • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Si la tira reactiva es ≥ 2+, la prueba de orina en 24 horas debe presentar < 1 g de proteínas.
    • Presión arterial normal o hipertensión controlada y adecuadamente tratada (PA sistólica ≤ 140 mmHg y/o PA diastólica ≤ 90 mmHg).
  9. Estado funcional ECOG 0-1 (Eastern Cooperative Oncology Group).
  10. Debe disponerse de una muestra tumoral fijada en formalina, incluida en parafina (FFPE) del cáncer primario para la revisión centralizada de BRCA y los resultados de las pruebas deben estar disponibles para la estratificación.
  11. Estado posmenopáusico o, en el caso de pacientes en edad de procrear, que existan evidencias de que no estén embarazadas antes de la primera dosis del tratamiento en estudio.
  12. Sólo para Francia: en Francia, una paciente será elegible para la aleatorización en este estudio solo si está afiliada a, o es beneficiaria de, una categoría de la seguridad social.

II. Criterios Exclusión:

La paciente no debe entrar en el estudio si cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

  1. Origen no epitelial del cáncer de ovario, trompas de Falopio o peritoneo (es decir, tumores de células germinales).
  2. Tumores de ovario con bajo potencial malignidad (p. ej., tumores borderline) o carcinoma mucinoso.
  3. Paciente con cáncer primario sincrónico de endometrio a menos que cumpla los dos criterios siguientes :
    • Estadio < II
    • Menos de 60 años de edad en el momento del diagnóstico del cáncer de endometrio en estadio IA o IB de grado I o II, o con adenocarcinoma endometrioide de estadio IA de grado III o mayor o igual a 60 años de edad en el momento del diagnóstico del cáncer de endometrio con adenocarcinoma endometrioide en estadio IA de grado I o II.

      Las pacientes con adenocarcinoma seroso o de células claras o carcinosarcoma del endometrio no son elegibles.

  4. Haya sufrido otro tumor maligno en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado, carcinoma de cuello uterino in situ tratado con fin curativo o carcinoma ductal in situ (CDIS). Pacientes con historia de tumores malignos localizados diagnosticados hace más de 5 años pueden ser elegibles siempre que hubiesen completado su tratamiento sistémico adyuvante antes de la aleatorización y que la paciente esté libre de enfermedad metastásica o recurrente.

    La paciente con historia de cáncer de mama triple negativo primario puede ser elegible siempre que haya completado su tratamiento anticáncer definitivo hace más de 3 años y siga estando libre de la enfermedad de cáncer de mama antes del inicio del tratamiento en estudio.

  5. Paciente con historia de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
  6. Paciente que haya experimentado en al menos un ciclo, un retraso > 2 semanas debido a la recuperación hematológica prolongada durante la quimioterapia de primera línea.
  7. Paciente que reciba radioterapia en las 6 semanas previas al tratamiento en estudio.
  8. Cirugía mayor en las 4 semanas antes de empezar el tratamiento en estudio. Todas las pacientes deben estar recuperadas de los efectos de cualquier cirugía mayor.
  9. Trasplante alógenico de médula ósea previo.
  10. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de PARP, incluyendo olaparib.
  11. Administración simultánea de otros medicamentos de quimioterapia, cualquier otra terapia anticancerígena, terapia hormonal antineoplásica o radioterapia simultánea durante el período de tratamiento del ensayo (la terapia de reemplazo hormonal está permitida puesto que son esteroides antieméticos).
  12. Uso crónico actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la aleatorización) de ácido acetilsalicílico (aspirina) > 325 mg/día.
  13. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del CYP3A4 como el ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.
  14. Historia previa de crisis hipertensiva (CTCAE de grado 4) o encefalopatía hipertensiva.
  15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., activa), entre las que se incluye:
    • Infarto agudo de miocardio o angina inestable en ≤ 6 meses antes de la aleatorización.
    • Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) de grado ≥ 2 según la escala NYHA (New York Heart Association).
    • Arritmias cardiacas mal controladas a pesar de la medicación (las pacientes con la fibrilación auricular de velocidad controlada son elegibles), o un resultado anormal clínicamente significativo de ECG en reposo.
    • Enfermedad vascular periférica de grado ≥ 3 (p. ej. sintomática y que interfiera en las actividades de la vida diaria (AVD) que requiera reparación o revisión).
  16. Accidente Cerebro-Vascular (ACV) previo, ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea (HSA) en los 6 meses previos a la aleatorización.
  17. Historia o evidencia de trastornos hemorrágicos en los 6 meses previos a la aleatorización.
  18. Evidencia de diátesis hemorrágicas o coagulopatía significativa (en ausencia de la coagulación).
  19. Historia o sospecha clínica de metástasis cerebral o compresión de la médula espinal.
    Es obligatorio un TAC/IMR del cerebro (en las 4 semanas previas a la aleatorización) en caso de sospecha de metástasis cerebral.
    Es obligatoria una IMR medular (en las 4 semanas previas a la aleatorización) en caso de que se sospeche de compresión de la médula espinal.
  20. Historia o evidencia de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) tras examen neurológico, a menos sea tratada adecuadamente con terapia médica estándar (p.ej. convulsiones incontrolables).
  21. Lesión traumática importante en las 4 semanas previas a la aleatorización.
  22. Herida que no cura, úlcera activa o fractura ósea. Las pacientes con cicatrización de incisiones con tejido de granulación por intención secundaria sin evidencia de infección o dehiscencia facial serán elegibles pero requieren 3 exámenes semanales de las heridas.
  23. Historia de terapia VEGF relacionada con fístula abdominal, perforación gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses previos al primer tratamiento del estudio.
  24. Obstrucción intestinal actual clínicamente relevante, incluyendo enfermedad suboclusiva, relacionada con enfermedad subyacente.
  25. Paciente que presenta pruebas de aire libre abdominal no explicado por una paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
  26. Pruebas de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado en examen físico o en el laboratorio que ofrezca una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o sitúe a la paciente en alto riesgo por complicaciones relacionadas con el tratamiento.
  27. Mujeres embarazadas o lactantes.
  28. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el ciclo de quimioterapia inmediatamente anterior a la aleatorización.
  29. Pacientes que no sean capaces de ingerir la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que previsiblemente puedan alterar la absorción de la medicación del estudio.
  30. Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib o a cualquiera de los excipientes del producto.
  31. Pacientes inmunocomprometidos, p. ej., aquellos con hepatitis activa conocida (ej. hepatitis B o C) debido al riesgo de transmitir la infección a través del contacto con la sangre u otros fluidos corporales o pacientes con seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Diseño

Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la eficacia de olaparib en la terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario avanzado endometrioide o de alto grado seroso (incluidas las pacientes con cáncer peritoneal primario y/o de trompa de Falopio) que hayan respondido a la quimioterapia de primera línea basada en platino-taxano más bevacizumab concomitante en la quimioterapia y en el mantenimiento.

Serán seleccionadas al azar aproximadamente 612 pacientes mediante un sistema interactivo de respuesta por voz/sistema interactivo de respuesta por Internet (sistema IVR/IWR) en una proporción de 2:1 a los tratamientos, como se especifica a continuación:

  • Comprimidos Olaparib por administración oral de 300 mg dos veces al día
  • Comprimidos de placebo por administración oral de 300 mg dos veces al día

Las pacientes elegibles serán aquellas con diagnóstico reciente, confirmado histológicamente, de cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de las trompas de Falopio avanzado (estadio IIIB y IV de FIGO) con un alto grado seroso o endometrioide de alto grado (basado en los hallazgos histopatológicos locales) que no hayan mostrado evidencia de enfermedad (NED) o que presenten respuesta completa o respuesta parcial clínica, una vez completada la quimioterapia de primera línea con platino-taxano más bevacizumab y para las cuales se haya programado el mantenimiento con bevacizumab por un periodo de hasta 15 meses.
Antes de la aleatorización en el estudio:

  • La paciente no debe mostrar evidencias de enfermedad (NED) o presentar respuesta clínica completa o parcial.
  • La paciente debe haber completado un mínimo de 6 y un máximo de 9 ciclos de quimioterapia de primera línea basada en platino con paclitaxel, incluyendo un mínimo de 3 ciclos de bevacizumab en combinación con los 3 últimos ciclos de quimioterapia. Sin embargo, si la terapia basada en platino debe suprimirse prematuramente, como consecuencia de la toxicidad no hematológica relacionada específicamente con el régimen de platino (es decir, neurotoxicidad, hipersensibilidad, etc.), las pacientes deben haber recibido un mínimo de 4 ciclos del régimen de platino.

La paciente será aleatorizada como mínimo entre 3 semanas y no más de 9 semanas después de su última dosis de quimioterapia (la última dosis es el día de la última infusión) y todos los principales efectos secundarios de la quimioterapia previa deben haberse resuelto a CTCAE de grado 1 o mejor (salvo la alopecia y neuropatía periférica).

La aleatorización se estratificará por:

Resultados del tratamiento de primera línea en el cribado que se definen a continuación:

  • Sin evidencia de la enfermedad (*) con resección macroscópica completa en la cirugía
  • Sin evidencia de la enfermedad/respuesta completa (*) con resección macroscópica
  • Sin evidencia de la enfermedad(*) /respuesta completa en el cribado, en pacientes reductora inicial completa en la cirugía reductora de intervalo que habían tenido una resección incompleta (en la cirugía reductora inicial o de intervalo) o sin cirugía reductora(**)
  • Respuesta parcial

Estado tBRCA

  • Mutación deletérea
  • Ausencia de mutación deletérea
Nota:

(*) Las pacientes sin enfermedad evaluable tras la cirugía reductora inicial se considerarán que presentan NED al final de la primera línea de quimioterapia y de la estrategia de cirugía si la enfermedad no ha progresado. Aquellas pacientes con enfermedades medibles o evaluables después de la cirugía inicial o al inicio de la quimioterapia neoadyuvante y cuya enfermedad no sea detectable al final de la quimioterapia y de la estrategia de la cirugía, se considerará que han alcanzado una respuesta completa (RC).
(**) Cirugía reductora considerada no factible.