ESTUDIOS ABIERTOS / Cáncer de Cérvix


CÓDIGO DE ENSAYO CLÍNICO: MO29594-CECILIA


Título

“Estudio fase II multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente ”


Coordinador GEICO

Dr. Andrés Redondo – Dr. Antonio González


Investigadores GEICO

Hospital
Investigadores
Hospital Universitario La Paz Dr. Andrés Redondo
MD Anderson Dr. Antonio González
CHU Santiago de Compostela (CHUS) Dr. Juan Cueva
CO Bellvitge Dra. Beatriz Pardo
IVO Dr. Ignacio Romero
H. La fe Dra. Ana Santaballa

Fecha de inicio reclutamiento (GEICO)

Planeada Julio 2015. Real -01 Octubre 2015


Fecha prevista fin de reclutamiento (GEICO)

Diciembre 2016


Objetivos

Objetivo Principal:
  • Determinar la seguridad de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento del cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente, que se definirá basándose en la frecuencia y severidad de los acontecimientos de perforación/fístula gastrointestinal (GI), fístula GI – vaginal y fístula genitourinaria (GU).
Objetivos Secundarios:
  • Definir la seguridad y tolerancia de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento del cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente, describiendo el tipo, frecuencia, severidad y duración de los acontecimientos adversos (AA)
  • Evaluar la incidencia de acontecimientos de perforación/fístula GI, fístula GI – vaginal y fístula GU en el transcurso del tiempo
  • Evaluar la eficacia de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento del cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente, que se determinará basándose en lo siguiente:
    • Supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador
    • Supervivencia global (SG)
    • Índice de respuesta global (IRO; evaluado por el investigador).

    Criterios Inclusión:

    Criterios relacionados con las pacientes
    1. Firmar el consentimiento informado antes de que se realice cualquiera de los procedimientos específicos del estudio
    2. Ser mujer de ≥18 años
    3. Estado funcional ECOG 0 o 1
    4. Esperanza de vida ≥3 meses
    5. Ser capaces de cumplir los requisitos del protocolo del estudio (de acuerdo con el criterio del investigador)
    6. Las mujeres que no estén en fase postmenopáusica (es decir, sin amenorrea no inducida terapéuticamente desde hace ³ 12 meses) o que no estén esterilizadas quirúrgicamente (es decir, a las que no se les han extirpado los ovarios y/o el útero o que han recibido radioterapia en la pelvis) deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar uno o varios métodos anticonceptivos combinados que tengan una tasa de fallos anual < 1%, durante el período de tratamiento y, como mínimo, hasta 6 meses después de que reciban la última dosis del fármaco del estudio.
    7. La abstinencia sexual es aceptable únicamente si esta práctica concuerda con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (p. ej. métodos de calendario, control de la ovulación, sintotérmico o postovulatorio) y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables.
    8. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallos anual < 1% incluyen la ligadura de trompas, esterilización masculina, implantes hormonales, uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales orales o inyectables combinados y determinados tipos de dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se pueden utilizar dos métodos en combinación (p. ej. dos métodos de barrera, tales como preservativo y capuchón cervical) que proporcionen conjuntamente una tasa de fallos anual <1%. Los métodos de barrera se deben complementar siempre con el uso de un espermicida.
    Criterios específicos de la enfermedad
    • Carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma de cérvix con metástasis a distancia, recurrente o persistente, que no pueda ser tratado con cirugía y/o radioterapia con intención curativa · Enfermedad medible o no medible, pero confirmada en biopsia. Se requiere realizar una biopsia para confirmar la enfermedad recurrente/persistente, si está limitada al campo de radiación.
    • Pacientes que sean aptas para recibir quimioterapia con carboplatino y paclitaxel, de acuerdo con las directrices de la práctica clínica local
    • Función hematológica, renal y hepática adecuada, definida por los siguientes valores:
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/l
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/l
    • Proteinuria <2+ en el análisis de orina con tira reactiva. En las pacientes con proteinuria ³2+ en el análisis con tira reactiva, se realizará un análisis de orina en muestras recogidas durante 24 horas y el resultado debe mostrar <1 g de proteína/24 horas
    • vCreatinina sérica ≤1,25 x límite superior de normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado >50 ml/min
    • Bilirrubina sérica (total) ≤1,5 x LSN
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 x LSN (<5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas)
    • Fosfatasa alcalina <2,5 x LSN (<5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas confirmadas)
    • Hemoglobina ≥9 g/dl (está permitido el uso de transfusiones para mantener este nivel)
    • Parámetros de coagulación normales, definidos de la siguiente manera:
    • Índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 (o dentro de los límites terapéuticos si la paciente está recibiendo una dosis estable de warfarina para el tratamiento de la trombosis venosa, incluyendo tromboembolismo pulmonar)
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 x LSN. Está permitida la administración de dosis completas de anticoagulantes por vía oral o parenteral siempre que el INR o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con la práctica clínica del centro en el que esté incluida la paciente) y la dosis del anticoagulante se haya mantenido estable como mínimo durante las dos semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Está permitido el uso de anticoagulantes con fines profilácticos o Las pacientes que estén recibiendo warfarina podrán participar en este estudio; sin embargo, se recomienda realizar un control minucioso del INR y aPTT, como mínimo, una vez a la semana durante 3 semanas y posteriormente cada 3 semanas, si el INR se mantiene estable. Está permitida la administración de heparina por vía subcutánea.
    • Recuperación (a grado ≤1) de los efectos de la cirugía, radioterapia o quimiorradioterapia previas. Si la paciente ha recibido previamente radioterapia con intención paliativa (p. ej. para el dolor o hemorragia) deben haber transcurrido un mínimo de 6 semanas desde la última dosis de la radioterapia y la administración de la primera dosis de bevacizumab.

    Criterios Exclusión:

    Las pacientes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes quedarán excluidas de participar en el estudio:

    1. Embarazo o lactancia
    2. Las mujeres que no estén en fase postmenopáusica (es decir, sin amenorrea no inducida terapéuticamente desde hace ≥12 meses) o no estén esterilizadas quirúrgicamente, deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero realizada en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
    3. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, exceptuando carcinoma de piel no melanocítico
    Criterios específicos de la enfermedad
    • Presencia de enfermedad que afecte a la vejiga o al recto en el período de selección/basal
    • La ausencia de tumor en la vejiga o la mucosa rectal se debe demostrar en RM o endoscopia/cistoscopia en las pacientes con enfermedad pélvica
    • Evidencia de aire libre en la cavidad abdominal
    • Hidronefrosis bilateral, salvo que se pueda paliar con stent(s) ureterales o drenaje percutáneo
    • Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas. Las pacientes con metástasis cerebrales tratadas adecuadamente o compresión de médula espinal que se mantenga estable durante >4 semanas sin el uso de esteroides específico para el cáncer, son aptas para el estudio.
    Tratamiento previo, actual o planificado
      • Quimioterapia previa para cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente (está permitida la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa si se ha completado >6 meses antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio)
      • Quimiorradioterapia en los 3 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
      • Radioterapia previa administrada a través de una unidad de cobalto (en vez de un acelerador lineal)
      • Infección activa grave que requiera el uso de antibióticos IV en el período de selección/basal
      • Infección activa por VIH confirmada que no esté controlada adecuadamente
      • Administración previa o actual de bevacizumab u otros agentes antiangiogénicos (p. ej. Agentes anti-VEGF o dirigidos contra el receptor de VEGF o inhibidores de tirosina quinasa)
      • Necesidad de tratamiento con cualquier medicamento que contraindicaría el uso de cualquiera de los fármacos del estudio o que pueda interferir en el tratamiento que está previsto administrar, afectar al cumplimiento terapéutico de la paciente o implicar un alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento
      • Tratamiento con otro agente en investigación en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o durante 2 vidas medias del agente en ese período (dependiendo de lo que sea más prolongado)
      • Tratamiento crónico diario, en la actualidad o recientemente (en los 10 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio) con aspirina (>325 mg/día) o clopidogrel (>75 mg/día), o uso actual o reciente (en los 10 días previos a la administración de la primera dosis de bevacizumab) de anticoagulantes o trombolíticos por vía oral o parenteral con fines terapéuticos.

    Nota: Está permitida la administración de dosis completas de anticoagulantes por vía oral o parenteral, siempre que el INR o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con la práctica clínica del centro) y la dosis del anticoagulante se haya mantenido estable, como mínimo, durante las dos semanas previas a la inclusión en el estudio. Está permitido el uso de anticoagulantes con fines profilácticos

    • Pacientes sometidas a procedimientos de cirugía mayor, biopsia abierta o que han sufrido traumatismos significativos en los 28 días previos a la administración de la primera dosis de bevacizumab o que previsiblemente requieran un procedimiento de cirugía mayor en el transcurso del tratamiento del estudio. Estos procedimientos incluyen, entre otros, cirugía abdominal (laparotomía o laparoscopia) antes de la PE, por ejemplo, para la reversión de la colostomía o enterostomía
    • Pacientes sometidas a procedimientos quirúrgicos menores en los 2 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (incluyendo inserción de un catéter venoso central para la administración de la quimioterapia, biopsias tumorales, aspiración con aguja).
    Condiciones o procedimientos médicos previos o concomitantes
    • Antecedentes de cualquier tipo de fístula o perforación GI
    • Signos o síntomas clínicos de obstrucción GI que requiera hidratación y/o nutrición parenteral
    • Absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis de bevacizumab
    • Hemorragia o úlcera GI activa
    • Antecedentes de enfermedad de Crohn o enfermedad intestinal inflamatoria
    • Resección abdominal en las ≤ 6 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
    • Antecedentes de diverticulitis que requiera intervención médica
    • Enteritis de grado ≥ 2 NCI CTCAE (versión 4.0)
    • Antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho inestable, hemorragia subaracnoidea, ictus o ataque isquémico transitorio en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
    • Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg en la actualidad o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva)
    • Enfermedad cardiovascular activa y clínicamente significativa (p. ej. insuficiencia cardíaca congestiva [ICC] de clase II o superior de acuerdo con la clasificación de la New York Heart Association, aneurisma aórtico)
    • Arritmia cardíaca grave que requiera medicación, exceptuando fibrilación auricular asintomática con ritmo ventricular controlado
    • Enfermedad vascular periférica de grado ≥ 2 NCI CTCAE (versión 4.0)
    • Antecedentes o evidencia en la exploración física/neurológica de enfermedad del SNC (p. ej convulsiones) no relacionada con cáncer, salvo que esté tratada adecuadamente con terapia médica estándar
    • Enfermedad vascular significativa (p. ej. aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio
    • Neuropatía periférica preexistente de grado ≥ 2 NCI CTCAE (versión 4.0)
    • Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia
    • Herida abierta o úlcera péptica grave o no cicatrizada o fractura ósea no relacionada con radiación, que no esté totalmente cicatrizada
    • Hipersensibilidad conocida a bevacizumab o a cualquiera de sus excipientes, así como a productos elaborados con células de ovario de hámster chino o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados de cualquier agente de quimioterapia que esté previsto administrar
    • Antecedentes o evidencia de episodios de tromboembolismo arterial (ETA) de grado ≥ 1 NCI CTCAE (versión 4.0) en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
    • Antecedentes de episodios de tromboembolismo venoso (ETV) de grado ≥ 3
    • Evidencia de cualquier otra enfermedad, trastorno neurológico o metabólico, hallazgo de la exploración física o de laboratorio que lleve a sospechar razonablemente la existencia de una enfermedad o condición que contraindicaría el uso de cualquiera de los fármacos del estudio, o que implique un riesgo más alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento o pueda afectar a la interpretación de los resultados del estudio

    Diseño

    Este es un estudio fase II multicéntrico, abierto, de un solo brazo, con control histórico